Takashi Natsume, o tímido especialista em youkai e mestre do Livro dos Amigos, continua sua jornada em direção à auto-compreensão e aceitação com a ajuda de amigos novos e antigos. Seu aliado mais importante ainda é seu guarda-costas guloso e amante do saquê, o espírito lobo arrogante, mas ferozmente protetor, Madara - ou Nyanko-sensei, como Madara é chamado quando está em seu disfarce usual de um gato rechonchudo e despretensioso. Natsume, embora brevemente separado de Nyanko-sensei, é emboscado e sequestrado por um estranho grupo de youkai mascarados, semelhantes a macacos, que o levaram para sua floresta enquanto buscam desesperadamente pelo Livro dos Amigos. Percebendo que seu "servo" foi retirado bem debaixo de seu nariz, Nyanko-sensei pede a ajuda dos amigos youkai de Natsume e monta uma operação de resgate. No entanto, a floresta dos espíritos do macaco contém muitos inimigos perigosos, incluindo o Clã Matoba, o antigo inimigo de Natsume. Estendendo-se do formidável esconderijo de Matoba até a casa da infância de Natsume , Natsume Yuujinchou Shi é um retorno abrangente, mas familiar, a um mundo de perigo e amizade, onde Natsume finalmente enfrentará os demônios de seu próprio passado.