Hyakkimaru é um jovem que não tem 48 partes do corpo, pois foram tomadas dele por demônios antes do seu nascimento, como pagamento pelo pedido de seu pai, Kagemitsu Daigo, de assumir o país. Quando o bebê nasceu, ele estava sem as partes de seu corpo, e assim foi abandonado, jogado em um rio. Hyakkimaru cresceu e conseguiu partes substitutas para seu corpo, para que ele possa eliminar os 48 demônios que foram feitos a partir das partes de seu corpo e recupera-las. Junto em suas aventuras está o menino ladrão, Dororo, de quem fica amigo.