Assim como sua prequela, Zoku Natsume Yuujinchou é sobre Takashi Natsume, um menino que teve a habilidade de ver youkai desde que era jovem, e seu guarda-costas youkai Madara, apelidado de Nyanko-sensei. Natsume tenta retornar nomes escritos em seu "Livro dos Amigos" (que ele herdou de sua avó Reiko) para youkai em sua aldeia. Ao longo dessas aventuras, ele encontra alguns youkai que são amigáveis, alguns que querem roubar o Livro e alguns que querem matá-lo, conforme Natsume aprende sobre si mesmo e sua relação com esses seres misteriosos ao longo do caminho.