Nozomu Itoshiki é um professor do ensino médio tão pessimista que até mesmo o menor dos infortúnios pode levá-lo a um poço de desespero; algumas dessas "catástrofes" levam até mesmo a tentativas de suicídio. Sayonara Zetsubou Sensei é uma comédia satírica ambientada nos dias modernos, cobrindo vários aspectos da vida e da cultura japonesa por meio de Nozomu e suas interações com seus alunos: Kiri Komori, um recluso que se recusa a deixar a escola; Abiru Kobushi, um enigma que frequentemente chega às aulas com ferimentos graves e misteriosos; o hiperotimista Kafuuka Fuura, o pólo oposto de Nozomu; e várias outras garotas incomuns, todas tão excêntricas quanto suas professoras.